Thứ Hai , 22 Tháng Tư 2019
Trang chủ Chuyên mục Góc nhìn Cá nhân hóa điều trị bệnh ung thư: Xu hướng cũ với công cụ mới

Cá nhân hóa điều trị bệnh ung thư: Xu hướng cũ với công cụ mới

Bài viết thứ 28 trong 49 bài thuộc chủ đề Góc nhìn
 

Trong những năm gần đây, nhiều bệnh viện và kênh truyền thông trên thế giới, trong đó có cả Việt Nam hay nhắc tới từ “cá nhân hóa điều trị” hay “Personalized Medicine” như là một bước tiến trong y học.

Thật ra, việc tiếp cận chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư đã có xu hướng cá nhân hóa từ rất lâu, khởi nguồn từ năm 1847, khi bác sĩ Rudolf Virchow sử dụng kính hiển vi để mô tả các tế bào bạch cầu sinh sôi bất thường trong cơ thể bệnh nhân ung thư máu. Phát hiện này đã đánh dấu sự hình thành ngành Giải phẫu bệnh vi thể (Microscopic Pathology) những năm 1870s. Những năm 1890s đánh dấu thời điểm mà Tiến sĩ Roentgen sử dụng tia X trong chẩn đoán ung bướu và 1910s là thời gian mà Bác sĩ William Osler giảng giải cho các đồ đệ trong y giới về Chẩn đoán phân biệt khi tiếp cận triệu chứng. Đến những năm 1950s, Bloom và Richardson đề xướng các đánh giá mức độ ung thư (Tumor grade), kế tục con đường dù còn hoang sơ nhưng rất quan trọng để phân loại và mô tả sự tiến triển của bệnh tật nhằm nghĩ tiếp phương cách điều trị hợp lý.

Sau đó, hơn 200 mặt bệnh ung thư khác nhau được nghiên cứu chuyên biệt hơn và nhiều dạng ung thư đã có thêm nhiều tiến bộ vượt bậc trong điều trị. Cụ thể như Ung thư vú, cảm thụ thể Estrogen (Estrogen Receptor) và HER2 đã được McGuire và Slamon lần lượt phát hiện năm 1970s và 1980s, rồi sau đó được chứng minh là có liên quan tới tiên lượng bệnh. Những phát kiến này, cùng với sự ra đời các liệu pháp hormone và thuốc nhắm đích tương ứng đã thay đổi gần như hoàn toàn chiến lược điều trị trước đó, chấm dứt thời đại mà hầu hết bệnh nhân ung thư vú chỉ có vài phác đồ hóa trị để lựa chọn sử dụng.

Chưa dừng lại ở đó, năm 2010s các bác sĩ lâm sàng lại thêm một lần “chao đảo” vì các nghiên cứu liên quan tới gene BRCA và hiệu quả của thuốc ức chế PARP được chứng minh bởi Ashworth và nhiều cộng sự. “Chao đảo” là vì các phác đồ điều trị ung thư vú giờ đây đã trở nên rất đa dạng, nhưng đôi khi lại không có đáp án rõ ràng vì ở một số tình huống phác đồ A tốt hơn C, phác đồ B cũng tốt hơn C nhưng chưa biết A và B, cái nào tốt hơn?!

Vì tính phức tạp và đa dạng đó, các bác sĩ phải trăn trở nhiều hơn, căn cứ vào nhiều tiêu chí liên quan tới đặc điểm sinh học của khối u, đặc tính và nguyện vọng của bệnh nhân, danh sách tác dụng ngoại ý của thuốc,..để tư vấn hướng điều trị hợp lý nhất cho từng người bệnh. Nói cách khác, không có điều trị nào phù hợp với tất cả mọi người điều trị sẽ được “cá nhân hóa” nhằm giảm thiểu khả năng bị tác dụng không mong muốn và mang lại kết quả tốt nhất trên từng người bệnh.

Ở một số tài liệu, “cá nhân hóa điều trị” thường được hiểu tương đương là “điều trị chính xác” hay “Precision Medicine”, vì cách tiếp cận theo từng cá nhân được cho là sẽ phù hợp hay chính xác hơn cách truyền thống là tất cả đều dùng một phương pháp. Tuy nhiên, y học còn có thể “cá nhân hóa” hay “chính xác” hơn nữa không?

Câu trả lời là Có, và xu hướng này đang ngày càng mạnh mẽ với các tiếp cận Omics, tức phân tích tổng thể, có hệ thống các thay đổi liên quan tới DNA, RNA, Protein và các hệ sinh học khác. Phổ biến nhất hiện nay là các xét nghiệm liên quan tới DNA (còn gọi là giải trình tự gene, genomic sequencing), được trích ly từ khối u qua sinh thiết/phẫu thuật, hoặc gần đây hơn là từ xét nghiệm máu (Liquid Biopsy).

Tháng 5 năm 2017, FDA Hoa Kỳ đã cho phép sử dụng một số điều trị nhắm đích (targeted therapy) dựa vào biomarker (chỉ dấu sinh học) hay một số đặc điểm gene cụ thể (specific genetic feature) tìm thấy ở bệnh nhân. Những chỉ dấu sinh học này nhiều khi được gọi là actionable mutation, có nghĩa là một đột biến gene quan trọng trong quá trình hình thành, phát triển khối u có thể được nhắm đích/ức chế bằng thuốc. Ngoài ra, những bệnh nhân có biomarker cụ thể có thể tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng, đang được tiến hành theo dạng umbrella trial hoặc basket trial (xem thêm phần chú thích) để kiểm định hiệu quả của cách tiếp cận mới. Vì càng “cá nhân hóa” thì càng khó tìm thấy người có đặc điểm sinh học chung (một số biomarker có tần suất nhỏ hơn 1-5% dân số), một số nghiên cứu đang được thực hiện liên quốc gia để rút ngắn quá trình thu thập số liệu. Tuy nhiên, vẫn đang có nhiều rào cản về pháp lý, tài chính, trình độ và hệ thống y tế-chăm sóc,…giữa các nơi nên số thử nghiệm lâm sàng xuyên lục địa như vậy chưa nhiều. Dù vậy, nhiều bệnh nhân vẫn kỳ vọng vào các thử nghiệm này vì nó giúp họ tiếp cận với thuốc mới sớm hơn và giảm bớt gánh nặng kinh tế khi điều trị.

Nhưng nói đi cũng phải nói lại; cần lưu ý rằng những tiếp cận nói trên hầu hết vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu, và hiệu quả cụ thể của nó trên bệnh nhân, so với giá tiền phải trả cho thuốc nhắm đích cực mắc là những chủ đề còn bàn cãi.

Hơn nữa, nhiều xét nghiệm giải trình tự gene đang được phát triển và quảng cáo theo dạng “trăm hoa đua nở” với nhiều dịch vụ chưa qua kiểm định hay chuẩn hóa một cách nghiêm ngặt. Vì sự “loạn cào cào” đó mà gần đây Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) đã đưa ra khuyến cáo rằng không phải tất cả xét nghiệm gene đều như nhau (xét nghiệm khác nhau thì kết quả có thể khác nhau!) và chỉ nên dùng những test đã kiểm định theo Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) của chính phủ Mỹ.

Đó là vì một Biomarker sai có thể gây hại chẳng khác gì một loại thuốc dùng sai.

Cũng như việc không ai muốn uống một loại thuốc không rõ cách pha chế và nồng độ, có lẽ sẽ không ai muốn dựa vào một xét nghiệm mà không rõ nó đo chất gì, có chính xác và có tính lặp lại (Analytical validity) không, có thật sự tìm ra khác biệt sinh học có ý nghĩa lâm sàng (Biologic validity) và có giúp dẫn tới quyết định điều trị thay đổi kết cục của bệnh nhân (Clinical utility) hay không. Một xét nghiệm không thỏa mãn đủ 3 tiêu chí nói trên thì sẽ chỉ làm bệnh nhân và bác sĩ lúng túng và “chao đảo” hơn mà thôi!

Cá nhân hóa điều trị ung thư, vì thế đang là một bức tranh màu nước còn chưa khô ráo. Ở đó chúng ta có thể thấy kỳ vọng cao của bệnh nhân và cộng đồng và thỉnh thoảng là vài bài báo ca ngợi thành công khi điều trị nhắm đích đẩy lùi căn bệnh. Cũng ở đó là lời cảnh báo từ các nhà nghiên cứu và cả các bác sĩ với nhiều câu hỏi hoài nghi về tính thực dụng và khả thi của phương pháp mới.

Ngay cả ở Bệnh viện Đại học Kyoto và nhiều Trung tâm ung thư lớn khác trên thế giới, người ta phải tổ chức hội chẩn với 15-20 thành viên, bao gồm các bác sĩ điều trị, bác sĩ giải phẫu bệnh, chuyên gia di truyền y học, và các chuyên gia thống kê y sinh,…để bàn luận về ý nghĩa lâm sàng của các đặc điểm gene tìm thấy trên từng người bệnh. Đối với mỗi đặc điểm đó, cả nhóm sẽ cùng xem xét chất lượng và số lượng các bằng chứng của thuốc nhắm đích tương ứng (vì nhiều thuốc chỉ đang nghiên cứu tiền lâm sàng, trên tế bào hoặc động vật), từ đó chỉ cân nhắc những lựa chọn có khả năng có lợi nhiều nhất. Ngay cả khi bệnh nhân đồng ý điều trị thử nghiệm, họ phải được Hội đồng y đức/luân lý xét duyệt thì mới được dùng thuốc.

Giải trình tự DNA, RNA hay protein đang là những công cụ mới giúp đẩy nhanh một xu hướng cũ là cá nhân hóa điều trị bệnh ung thư. Hi vọng bài viết này góp phần cung cấp thêm thông tin và một số khuyến cáo cho cộng đồng, nhất là những bệnh nhân và người thân đang cân nhắc tìm hướng điều trị mới.

Tài liệu tham khảo

  1. Kumar-Sinha C, Chinnaiyan AM. Precision oncology in the age of integrative genomics. Nat Biotechnol. 2018;36(1):46-60.
  2. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm
  3. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm592347.htm
  4. http://www.cancernetwork.com/cancer-and-genetics/caution-urged-when-using-liquid-biopsies-clinic
  5. Torga G, Pienta KJ. Patient-Paired Sample Congruence Between 2 Commercial Liquid Biopsy Tests. JAMA Oncol. 2017.

Chú thích:

Umbrella trial, tạm dịch “Thử nghiệm dạng dù”, là thử nghiệm lâm sàng trong đó các bệnh nhân của cùng một loại ung thư (ví dụ: ung thư Phổi không tế bào nhỏ) sẽ được phân nhóm nhỏ hơn theo biomarker, mỗi nhóm sẽ được chữa bằng một loại thuốc nhắm đích riêng biệt tương ứng (ví dụ: Vemurafenib cho BRAF_V600, palbociclib cho CDK4/6)

Umbrella

Basket trial, tạm dịch “Thử nghiệm dạng giỏ”, là thử nghiệm lâm sàng trong đó các bệnh nhân của có cùng một loại biomarker (ví dụ: BRAF_V600) sẽ được phân nhóm nhỏ hơn theo loại ung thư (ví dụ: ung thư phổi, ung thư đại tràng, ung thư tuyến giáp, ung thư đường mật,…) và chữa bằng cùng một loại thuốc nhắm đích (ví dụ: Vemurafenib).

Basket

Nếu bài viết hữu ích, bạn thích hãy bấm LIKE và SHARE để ủng hộ nhé.